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               細胞因子是細胞受內(nèi)、外環(huán)境變化刺激后分泌的一組功能性蛋白分子，其家族成員包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素（IL）、干擾素、集落刺激因子、生長因子、趨化因子家族等。細胞因子主要參與激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、增加細胞內(nèi)信使水平、激活轉(zhuǎn)錄因子、誘導(dǎo)編碼基因等生理和病理過程。在眾多炎癥細胞因子中，起主要作用的是TNFα、IL1β、IL6、TGFβ、IL10。炎癥細胞因子級聯(lián)反應(yīng)對于心衰的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收縮力及心輸出量，促發(fā)自發(fā)性功能障礙、胰島素抵抗、內(nèi)皮損失及血液高凝狀態(tài)等〔1〕。心衰時炎癥細胞因子增加，其水平是判斷心衰嚴重程度及預(yù)后的指標，抗炎治療可降低高?；颊咝乃サ陌l(fā)生率〔2，3〕。

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　　1 TNFα

　　TNFα主要由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）等激活的單核/巨噬細胞產(chǎn)生，是一種由157個氨基酸組成的肽類，分子量為17 kD。TNF受體（TNFR）有兩種，低親和力受體TNFR1（分子量55 kD）和高親和力受體TNFR2（分子量75 kD）。研究證實，TNFα通過TNFR1參與心衰的病理生理過程，而TNFR2起保護心臟的作用〔4〕。TNFR的細胞外部分經(jīng)蛋白酶剪接后成為可溶性TNF受體（sTNFR），進入血液和尿液，快速與TNFα結(jié)合形成三聚體，一方面阻止TNFα結(jié)合于細胞膜上的TNFR位點發(fā)揮作用，緩沖其細胞毒性;另一方面將結(jié)合的TNFα緩慢釋放，透析袋使其在體內(nèi)的活性長時間保持低水平。而不穩(wěn)定的TNFα會很快被分解為無活性單體，因此sTNFR被認為是體內(nèi)TNFα活性調(diào)節(jié)中的重要機制之一。生理情況下，TNFα與sTNFR處于平衡狀態(tài);心衰時這一平衡被打破，TNFα顯著增高，sTNFR代償性增高程度有限，TNFα/sTNFR比值增高〔5，6〕。

　　1.1 TNFα對心肌細胞的負性肌力作用其作用機制如下。（1）TNFα直接損傷心肌纖維，使細胞間質(zhì)分裂，重新分布，毛細血管液體滲出，造成心肌細胞水腫，抑制心肌收縮力。（2）TNFα使β腎上腺素能受體解離，導(dǎo)致β腎上腺素能刺激減敏〔7〕。（3）TNFα誘生多種細胞內(nèi)一氧化氮合成酶（NOS），心肌內(nèi)NO產(chǎn)物增多，后者與TNFα延遲途徑的負性變力效應(yīng)有關(guān)：①高濃度的NO刺激鳥苷酸環(huán)化酶（GC），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）增多，激活蛋白激酶G（protein kinase G，PKG），繼而誘導(dǎo)細胞膜超極化，導(dǎo)致電壓門控式鈣通道關(guān)閉，同時PKG降低肌鈣蛋白對鈣離子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，從而導(dǎo)致心肌收縮力降低〔8〕。②通過誘導(dǎo)型NOS（iNOS）表達，促進NO生成，從而增加Fas表達、增加Bax/Bcl2比值、下調(diào)X相關(guān)凋亡蛋白抑制劑（XIAP）水平、與O2反應(yīng)生成ONOO，以上反應(yīng)均可誘導(dǎo)細胞凋亡〔9〕。（4）TNFα與TNFR1結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)鞘磷脂酶激活，使神經(jīng)鞘磷脂水解生成磷酸膽堿及神經(jīng)酰氨，后者在神經(jīng)酰胺酶作用下生成神經(jīng)鞘氨醇，可導(dǎo)致濃度依賴性縮短心肌動作電位持續(xù)時間（APD），并且阻斷由蘭尼堿受體（Ryanodine receptor）介導(dǎo)的肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，同時阻斷L型Ca2+通道，心肌細胞內(nèi)Ca2+水平下降，從而使心肌細胞收縮力明顯降低。上述途徑在TNFα快捷途徑負性變力效應(yīng)中起主導(dǎo)作用〔10〕。（5）TNFα可促進IL1β、IL6、IFNα等細胞因子表達和釋放，產(chǎn)生間接的負性變力效應(yīng)，并且這些細胞因子反過來又增強wako組織細胞對TNFα的敏感性，使TNFα的負性肌力作用進一步加強〔11〕。

　　1.2 TNFα導(dǎo)致心室重構(gòu)研究表明，TNFα可導(dǎo)致時間依賴性減低左心室短軸縮短率、減少左心室室壁厚度、降低射血分數(shù)（EF）、增加左心室舒張末期容量〔12，13〕。其作用機制如下。

　　1.2.1 刺激心肌肥大研究發(fā)現(xiàn)，TNFα加速心肌細胞蛋白質(zhì)合成，時間依賴性減低蛋白質(zhì)降解，使肌動蛋白及肌球蛋白重鏈合成增加，促進心肌肥厚;此外，TNF與多種生長因子，如TGFβ、內(nèi)皮素、血管緊張素Ⅱ等協(xié)同作用，進一步促進心肌肥厚〔14〕。

　　1.2.2 促進心肌細胞壞死 fermentasTNFα通過直接細胞毒作用、誘導(dǎo)NOS及氧自由基產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌細胞壞死〔2〕。Setsuta等〔15〕測定慢性心力衰竭患者血清中TNFα和心臟脂肪酸結(jié)合蛋白（一種心肌壞死標志物）濃度，結(jié)果顯示在心功能Ⅲ、Ⅳ級患者中兩者的濃度顯著高于心功能Ⅱ級患者，且TNFα和心臟脂肪酸結(jié)合蛋白濃度呈正相關(guān)，說明TNFα和慢性心力衰竭過程的心肌壞死有關(guān)。

　　1.2.3 誘導(dǎo)心肌細胞凋亡 目前認為TNFα通過如下途徑作用于細胞凋亡：①激活P38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen activated protein kinase，p38 MAPK），觸發(fā)細胞凋亡〔16〕。②通過iNOS表達，促進NO生成，ONOO及Bax/Bcl2比值增加，誘導(dǎo)細胞凋亡〔9〕。③通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌凋亡〔11，17〕。

　　1.2.4 引發(fā)心肌細胞外基質(zhì)改變 TNFα影響基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）活性。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥早期MMPs活性超過TIMPs，膠原纖維減少，左室擴張;隨著炎癥發(fā)展，導(dǎo)致時間依賴性MMPs活性減低及TIMPs水平增加，MMPs活性/TIMPs比值降低，膠原纖維增多〔18〕。

　　2 IL1

　　IL1分子量為17.5 kD，包括IL1α和IL1β，兩者均可與IL1受體結(jié)合，親合力相近。IL1β多出現(xiàn)在血循環(huán)中，對心血管的影響較IL1α更為重要。

　　2.1 IL1β有濃度依賴性負性肌力。其作用途徑如下 ①IL1β抑制心肌細胞RNA及蛋白質(zhì)合成、促進心肌細胞蛋白質(zhì)分解。②IL1β通過神經(jīng)鞘磷脂酶途徑阻斷L型Ca2+通道，心肌細胞內(nèi)Ca2+水平下降，從而使心肌細胞收縮力明顯降低〔19〕。③IL1β使磷酸酯酶A2活性增強，致使心功能下降〔20〕。④IL1β使β腎上腺素受體與腺苷酸環(huán)化酶失耦聯(lián)，β腎上腺素能刺激減敏，從而降低心肌收縮力〔7〕。⑤IL1β促進其他多種具有負性變力效應(yīng)的細胞因子表達和釋放，產(chǎn)生間接的負性肌力效應(yīng)。

　　2.2 IL1β導(dǎo)致心室重構(gòu)。其作用途徑如下 ①誘導(dǎo)胎兒期基因合成及下調(diào)與細胞內(nèi)鈣水平相關(guān)的基因合成，從而刺激心肌細胞肥大〔2〕。②引發(fā)心肌細胞外基質(zhì)改變。動物實驗發(fā)現(xiàn)IL1β增加前MMP2及前MMP3的mRNA表達，從而降低了膠原合成〔21〕。③通過兩個途徑誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。激活p38 MAPK〔16〕;通過NO途徑誘導(dǎo)細胞凋亡〔9〕。

　　3 IL6

　　IL6分子量為19～28 kD的糖蛋白，能夠?qū)C體損傷作出快速反應(yīng)，是早期反應(yīng)心力衰竭的一個敏感指標。SOLVD多中心大規(guī)模臨床實驗顯示，心衰患者IL6水平升高，且IL6血漿濃度與心功能分級呈正相關(guān)〔22〕。IL6是預(yù)后的獨立預(yù)測因子，結(jié)合EF及耗氧量（VO2）分析有助疾病危險評估〔2〕。

　　IL6通過以下途徑導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)功能和心肌收縮力減弱〔23〕 ①激活JAK2/STAT3信號系統(tǒng)，介導(dǎo)iNOS濃度增加，通過NOcGMPPKG途徑，減弱肌質(zhì)網(wǎng)功能，產(chǎn)生負性肌力作用;②時間依賴性增加ONOO-，產(chǎn)生負性肌力作用。

　　IL6導(dǎo)致心室重構(gòu)，其作用途徑：①導(dǎo)致心肌細胞肥厚：IL6受體是分子量80 kD的糖蛋白。當IL6與此受體蛋白結(jié)合后通過gp130信號通路激活導(dǎo)致心肌肥厚〔24〕;②通過NO途徑誘導(dǎo)細胞凋亡〔9〕。

　　4 抗炎性細胞因子TGFβ、IL10

　　一些炎癥細胞因子如TGFβ和IL10等，具有抗炎作用，可與上述炎癥細胞因子相互作用，炎癥介質(zhì)與抗炎介質(zhì)經(jīng)常處于平衡/失衡的對立統(tǒng)一變化之中。

　　心衰病人TGFβ血濃度較正常組降低，TGFβ與TNFα呈顯著負相關(guān)，TNFα/TGFβ明顯增高，提示心衰患者抗炎細胞因子減少，不足以對抗炎癥細胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用，加重疾病進程〔18，25〕。

　　IL10分子量為18.5 kD，對心衰患者心肌具有一定保護作用。其作用機制為：①抑制TNFα、IL1β和IL6產(chǎn)生〔26〕;②增加sTNFR釋放;③抑制細胞內(nèi)活性氧（ROS）及NO生成〔26〕;④濃度依賴性抑制LPS介導(dǎo)的單核細胞組織因子（TF）表達，從而抑制凝血酶生成〔27〕。心衰時，TNFα/IL10比值升高，提示心衰患者抗炎細胞因子不足以對抗炎癥細胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用，加重疾病進程〔26，28〕。

　　5 抗炎治療

　　5.1 抗TNF α 小規(guī)模臨床試驗發(fā)現(xiàn)，可溶性TNFα受體依那西普（Etanercept）、英夫利昔單抗（Infliximab）均可與TNF結(jié)合并使其功能失活，有助于改善心功能〔29〕。但大規(guī)模試驗結(jié)果卻讓人失望，治療組與對照組比較未表現(xiàn)出任何有益效應(yīng)，且治療組死亡率及住院率呈增加趨勢，故試驗被提前終止，究其原因可能有以下幾點〔30〕：①炎癥細胞因子網(wǎng)絡(luò)存在復(fù)雜的交互作用，單獨抑制某個因素并不能達到較好的療效;②藥物毒性的影響。英夫利昔單抗連接在表達TNF的心肌細胞上，通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性作用，誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。依那西普可以延長TNF的半衰期，間接增加其作用時間;③使用劑量不正確;④未全面考慮心衰的其他免疫發(fā)病機制。

　　5.2 經(jīng)靜脈注射免疫球蛋白（IVIG） IVIG包含多克隆抗體，具有免疫調(diào)節(jié)作用，能改變炎癥細胞因子和抗炎細胞因子之間的失衡，其治療心力衰竭的機制包括〔30〕：①阻滯吞噬細胞Fc段受體，下調(diào)Fc段受體親和力;②中和自身抗體、病毒、細菌，調(diào)節(jié)細胞因子活性;③阻抑炎癥細胞因子與內(nèi)皮的黏附;④抑制細胞凋亡;⑤抑制樹突狀細胞功能及分化;⑥下調(diào)炎癥細胞因子（IL1β、IL8和TNFα）;⑦提高抗炎細胞因子（IL10、IL1受體拮抗劑和sTNFR）;⑧升高左室射血分數(shù)。

　　5.3 免疫調(diào)節(jié)治療免疫調(diào)節(jié)治療（IMT）促使巨噬細胞識別并吞噬凋亡細胞，使TNF、IL1β、IL18等炎癥細胞因子減少，IL10、TGFβ等抗炎細胞因子增多，使心衰患者的炎癥細胞因子與抗炎細胞因子間的失衡趨于平衡。的ACCLAIM試驗證實，IMT對于無心梗史的心衰患者（不考慮NYHA分級）及NYHA Ⅱ級心衰患者有效〔31〕。

　　5.4 免疫吸附技術(shù)免疫吸附技術(shù)通過吸附去除多種循環(huán)免疫球蛋白，如自身抗體、同種抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物，減少炎癥反應(yīng)，刺激抗炎反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激。